剧情介绍
北京儿童医院王天有教授组织中国儿科专家撰写
2019年，儿科各专业领域都出现了多项重要研究成果，涉及疾病发病机制、诊断、治疗、新药/新技术研发。
由《新英格兰医学杂志》（nejm）
与嘉会医学研究和教育集团联手打造的nejm医学前沿，特别邀请中华医学会儿科分会主委王天有教授、副主委黄国英教授等梳理了2019年儿科临床和基础研究进展，亦包括2019年我国儿科临床建设的重要成就。
王天有1*，宋红梅2，舒赛男3， 徐保平1，罗小平3，姜玉武4，张爱华5，龚四堂6，杜立中7，黄国英8，李志刚1，郝婵娟1
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1 国家儿童医学中心；首都医科大学附属北京儿童医院
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2 中国医学科学院；北京协和医学院北京协和医院
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3 华中科技大学同济医学院附属同济医院
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4 北京大学第一医院
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5 南京医科大学附属南京儿童医院
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6 广州市妇女儿童医疗中心
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7 浙江大学医学院附属儿童医院
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8 复旦大学附属儿科医院
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*通讯作者
风湿免疫性疾病
在免疫疾病领域，多个原发性免疫缺陷病的新致病基因被发现。arhgef1突变导致抗体缺陷[1]；dna聚合酶δ 突变导致免疫缺陷、神经发育异常[2]；il6r纯合突变导致免疫缺陷、反复感染、湿疹、ile、嗜酸性粒细胞增多[3]。
在治疗方面，研究人员发现当没有hla相合同胞供体时，去除tcrαβ/cd19细胞半相合造血干细胞移植是一个可行的选择。非随机1/2期临床试验提示，基因治疗对无合适移植供体的wiskott-aldrich综合征患者是较好治疗手段[4]。
在风湿病领域，第一个治疗系统性红斑狼疮（sle）的生物制剂贝利尤单抗（belimumab）获批上市，欧洲抗风湿联盟/美国风湿病学会（eular/acr）推出sle 2019诊断标准。与acr 1997和slicc（系统性红斑狼疮国际合作诊所）2012相比，新标准具有较高敏感性和特异性[5]。阿达木单抗获批治疗多关节型幼年特发性关节炎，成为首个在中国大陆获批治疗该适应证的生物制剂。2019年美国风湿病学会联合关节炎基金会共同发布了幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的筛查、监测和治疗[6]。eular推出了干燥综合征局部及全身治疗共识。
在过敏性疾病领域，科学家发现一种新的滤泡辅助性t细胞–tfh13细胞，其可产生高亲和力ige，导致严重过敏反应发生，提供了可能的新治疗靶点[7]。对于花生过敏患者，荟萃分析表明，口服免疫疗法虽然可以有效脱敏，但大大增加严重过敏反应的发生[8]。
感染性疾病
一项四价登革热疫苗候选药物（tak-003）的3期临床试验显示，在亚洲和拉丁美洲地区，4~16岁健康儿童和青少年每3个月一次接受两剂疫苗，对安全人群的总体疫苗效力为80.9%，而对因登革热住院患者的效力为95.4%，疫苗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似[9]。
流感病毒感染的婴儿中，33%患儿只有非呼吸性临床表现。在通过呼吸道症状诊断和经rt-pcr确诊的流感中，未收住院的患儿约是住院患儿的2.6倍，而按照重症急性呼吸道感染标准时，结果无差异，提示母婴接种流感疫苗具有更高的预防价值[10]。
在接受结核病治疗的5岁以下儿童中，按照世界卫生组织推荐的剂量，有43%儿童剂量不足。营养不良儿童比同龄健康儿童更容易出现剂量不足。因此，建议将利福平给药剂量提高62%，并使其与儿童营养状况相符。这种剂量策略可能解决三分之一的不良治疗结果，每年至少挽救这些国家2423名儿童的生命[11]。
对我国ev-a71疫苗的有效性分析发现，对于完全或部分接种疫苗的儿童，总体疫苗有效率分别为85.4%和63.1%。在非重症病例和重症病例中，完全疫苗接种的疫苗有效率分别为91.1%和73.3%。在24~71个月、6~23个月龄儿童中，部分疫苗接种的疫苗有效率分别为77.9%、40.8%。但该疫苗对cv-a6或cv-a16相关手足口病无保护效应[12]。
呼吸系统疾病
呼吸道感染性疾病是儿童最常见疾病，可导致呼吸道后遗症。对下呼吸道感染的1个月至5岁儿童随访一年后发现，26%（n=78/300）患儿存在呼吸系统问题，主要是学龄前喘息表现（n=64/78，82.1%）[13]，提示在治疗同时，需要关注呼吸道感染患儿后遗症。
空气污染物暴露是儿童哮喘加重的明确诱因，但在儿童哮喘发病中的作用尚不清楚。一项在美国南加州进行的前瞻性研究，探讨了1993年~2014年间空气污染物浓度与儿童哮喘发生率的关系。该研究共纳入4140名儿童，追踪随访8年（4~12年级）。结果显示，环境中二氧化氮、pm2.5浓度降低与儿童哮喘发生率降低明显相关，而臭氧、pm10浓度降低与儿童哮喘发生率无关[14]。
在免疫缺陷病研究方面，北京儿童医院开展了国内大样本慢性肉芽肿病（cgd）研究（共159例）。结果显示，cgd起病中位年龄为1.4个月，73%在1岁内出现症状。x-连锁cgd最常受累器官为肺部、淋巴结、肝脏和皮肤。89%为 cybb基因缺陷，总死亡率43%。这一研究揭示了中国儿童cgd的临床和遗传缺陷特征[15]。
内分泌疾病
分子发病机制研究发现，原发纤毛的数量和长度与甲状腺组织的功能水平呈负相关，提示在甲状腺功能病理学方面，纤毛发生与滤泡活性、组织异质性直接相关[16]。关于类固醇5α-还原酶2缺乏症的国内大型多中心临床研究，分析了人群中srd5a2的区域分布和表型–基因型特征，揭示了其在中国患者中的独特区域分布，并进一步塑造了srd5a2的奠基者效应和基因型–表型相关性[17]。
部分内分泌遗传代谢病的治疗取得较好疗效。如针对x-连锁低磷性佝偻病，fgf23抗体（burosumab）3期研究结果证明fgf23抗体治疗优于常规治疗。“聚乙二醇长效生长激素治疗儿童ghd” 3000例4期多中心临床研究三年数据结果证实，长效生长激素各剂量组均能持续有效改善身高标准差和年生长速率，且未增加安全性风险。
新药开发得到日益重视。软骨发育不全药物如cnp类似物、可溶性fgfr3等动物实验取得较好结果，其中cnp-39（vosoritide）3期临床研究也获得可喜临床结果；人工胰腺在糖尿病、利拉鲁肽在2型青少年糖尿病的研究均显示较好治疗前景；elagolix成为第一个获得fda批准的口服促性腺激素释放激素（gnrh）拮抗剂，用以治疗子宫内膜异位症，但亦被标示外使用于性早熟；patisiran成为首个获得美国fda批准的rna干扰药物，其可通过沉默负责遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性基因而起作用[18]。
神经系统疾病
2019年出现了多种很有前景的治疗难治性癫痫的新药和治疗方法，包括p-糖蛋白抑制剂、遗传性病因及精准医学治疗、免疫治疗、实验性基因及干细胞治疗等[19]，其目前各处于临床研究或临床前研究阶段。
基于致病基因的神经肌肉病靶向疗法的临床应用获批，治疗策略包括两种方式。第一种方案是通过翻译通读修饰或反义寡核苷酸诱导的mrna外显子跳跃/保留，此方式无需操纵宿主基因组，例如诺西纳生钠（nusinersen）鞘内注射已经获批用于我国5q型脊髓性肌萎缩（sma）患者。risdiplam也正在进行数项包括中国患者的全球多中心2/3期临床研究，预期很快将作为唯一口服的基因治疗方法用于5q型sma患者。第二种方案是用腺相关病毒载体携带正常基因替代受累基因。今年fda已经批准onasemnogene abeparvovec-xioi用于治疗2岁以下具有双等位基因致病性变异并携带2个拷贝smn2的sma患者[20]。
关于脑炎/脑膜炎，一项美国的多中心研究证实脑脊液宏基因组二代测序对于部分临床常规手段不能明确的脑炎/脑膜炎可以做出明确诊断，从而改善临床诊治水平[21]。韩国团队发布了新的自身免疫性脑炎临床评估量表（包括9个项目：癫痫发作，记忆障碍，精神症状，意识状态，语言障碍，运动障碍/肌张力障碍，步态不稳和共济失调，脑干功能障碍和无力），对于更好地观察疗效、评估预后具有重要意义[22]。
肾脏病
虽然已能根据正常儿童血清肌酐变化范围值诊断儿童急性肾损伤（aki），但在婴儿出生后的第一个月，肾脏发育快，且肌酐水平受胎龄及日龄影响较大，很难应用肌酐来评价新生儿肾功能。近年发现的多种新生儿aki的早期诊断标志物，如mmp-9、timp-2、cyr61、kim-1、ngal、nhe3等，为准确诊断新生儿aki提供了基础[23]。
儿童肾脏相关罕见疾病共有29个新致病基因位点被报道。至今共有两例角膜营养不良合并肾病的病例报道，且均为转化生长因子?基因同一个突变位点，提示该基因突变可能会导致一种新的眼肾相关综合征[24]。极少部分罕见肾脏疾病实现了精准诊断与干预，如pegunigalsidase alfa作为有效治疗法布雷病药物进入3期临床试验。国内首个基于网络的、多中心参与的儿童遗传性肾脏病注册登记系统正式运行，不仅便于对遗传性肾脏病进行标准化管理，而且为建立和扩大临床研究队列提供了平台和基础。
目前儿童肾脏病的治疗日趋精准和规范。burosumab可显著改善x连锁低血磷性佝偻病患儿的临床症状及相关指标[25]；对于儿童初发肾病综合征，应给予标准剂量强的松治疗4周后激素减量方案，延长激素治疗时间并不能降低复发，且增加了经济负担和激素治疗副作用[26]；对于频繁反复和激素依赖的儿童肾病综合征，吗替麦考酚酯和左旋咪唑疗效无差异[27]。
消化系统疾病
对儿童炎症性肠病的研究发现，母亲在怀孕期间接触抗生素，导致极早发炎症性肠病的风险增加[28]。在结肠炎和炎症性肠病患儿肠黏膜多个细胞亚型中，camp通路被抑制，导致级联免疫紊乱并最终促进了pibd的发生；同时，研究人员发现双嘧达莫可以提高camp，增加cd39表达，抑制炎性因子分泌和血小板活化，从而为儿童结肠炎及炎症性肠病的治疗找到了新靶点[29]。在初诊克罗恩病患儿中，内镜严重程度加权与小儿克罗恩病活动指数（wpcdai）相关性较弱，建议不应孤立使用临床评分来确定疾病活动程度[30]。
目前发现，中国先天性腹泻病和肠病（code）患儿存在17个常见单基因变异，超过一半的患儿可以治愈[31]。网络监测数据显示，由于轮状病毒疫苗的应用，因轮状病毒感染住院比例显著下降，轮状病毒胃肠炎患儿年龄有增大趋势[32]。
在短肠综合征患儿中，小肠和大肠残余长度是恢复至满足生长发育所需肠内营养最重要预测因素，败血症发生次数则产生负面影响[33]。分析短肠综合征患儿肠道吸收率发现，尽早关瘘恢复结肠连续性，可使肠道吸收率明显提高[34]。
食物过敏一直受到全球关注。在广东省，婴儿牛奶蛋白过敏患病率为2.69%，随访12个月发现，77.3%婴幼儿能耐受牛奶蛋白[35]。出生后3天内母乳或氨基酸配方喂养，牛奶蛋白过敏发生率明显降低[36]。
出生队列研究显示，有遗传易感性的儿童出生后5年内麸质蛋白摄入量与乳糜泻发生风险呈正相关[37]。怀疑患有乳糜泻的儿童应立即开始无麸质蛋白饮食干预，发生肠上皮绒毛萎缩的机率明显下降[38]。
新生儿疾病
对≥31周胎龄、<24小时早产儿进行呼吸支持治疗的多中心rct研究发现，78/381例（20.5%）接受高流量鼻导管吸氧（hfnc）患儿治疗失败，而28/373例（7.5%）接受cpap者出现治疗失败，提示对于该部分早产儿，hfnc疗效实际上不如cpap [39]。
对273例住院>21天、校正胎龄34周时有听力检查记录、出生后获得性cmv感染的极低体重儿，与273 例相应胎龄、体重的非cmv感染儿相比，cmv感染儿听力测试未通过率为16.5%，而对照组为9.2%；感染组住院时间较对照组显著延长，支气管肺发育不良的发生风险增加。可见，极低体重儿后天性cmv感染可造成远期不良预后，但是否应采用抗病毒治疗尚需研究[40]。
心血管系统疾病
国内学者首次揭示儿童膜周部室间隔缺损介入封堵术后完全性左束支传导阻滞的发生、发展、预后转归以及相关危险因素[41]。经皮肺动脉瓣置换（ppvi）对儿童安全有效，但存在室性心律失常风险[42]。先心病可合并各种类型心律失常，部分与先心病有关，总体成功率84%，但复发率高达49%[43]。
在川崎病中，体动脉瘤并不罕见，小年龄儿童、合并中到大型冠脉瘤，长时间发热是发生体动脉瘤的危险因素[44]。在川崎病初始治疗中，ivig联合环孢素能明显降低ivig耐药高风险患者的冠脉瘤发生率[45]。对于急性期已经发生冠脉病变的患者，ivig联合激素或英夫利昔单抗的初始治疗能够更好改善预后；肿瘤坏死因子α受体拮抗剂依那西普能够明显降低1岁以上儿童的ivig耐药率，并能更快改善冠脉扩张程度。
美国心脏病学会发布了儿童心肌病分类和诊断的科学声明，在层级中指定为最高子类别的是扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心肌致密化不全或致心律失常性心肌病，声明表示心肌病发病率为1/100000，仍是1岁以上儿童心脏移植的主要原因，40%有症状的心肌病儿童接受了心脏移植或在确诊后两年内死亡，只有很少一部分心肌病患儿能确定病因，大多数患儿可能存在遗传因素[46]。
血液病
嗜血细胞综合征（hlh）是儿科血液疑难危急重症。研究发现4例患儿存在cdc42基因突变（chr1:22417990c>t，p.r186c），影响cdc42蛋白的细胞定位和功能，并与新生儿期起病的全血细胞减少、病态造血、自身炎症、皮疹、hlh等相关。有文献报道，1例患儿经emapalumab治疗和造血干细胞移植后治愈[47]。
在1例致命慢性活动性eb病毒感染（caebv）男性患儿中发现pik3cd和tnfrsf9基因各存在一个功能缺失性纯合突变。前者导致pi3k催化亚单位p110δ活性显著下降、akt信号传递受阻，而钙通量、ras-mapk活化、细胞增殖能力提高，促使ebv感染的t细胞累积；后者导致共刺激分子cd137表达完全缺失，进而在cd137配体刺激下t细胞扩增障碍。两者共同诱发t细胞caebv感染[48]。
在朗格罕细胞组织细胞增生症（lch）患儿中，单细胞rna测序技术识别出多个重现性lch细胞类型，说明lch细胞间存在不同程度的细胞、转录组、表观基因组异质性，lch病变具有复杂的发育层级[49]。在急性髓性白血病患儿中（aml）发现了独特的白血病细胞功能亚群及与之相关的驱动突变，且与预后相关。原始aml细胞异常共表达干性和髓系启动基因，而分化的aml细胞表达免疫调节因子并抑制t细胞[50]。
靶向cd19的常规car t细胞治疗毒性（包括细胞因子释放综合征和神经毒性）较强。对此，研究人员制备了新型亲和性较低的cd19嵌合抗原受体，其体外增殖和细胞毒性增高，体内抗肿瘤活性增强。在14例复发/难治b细胞急性淋巴性白血病（all）患儿中，12例获得分子缓解，11例在末次随访时car t细胞仍持续存在，且扩增增强，毒性减低，无严重细胞因子释放综合征，1年总生存和无事件生存分别为63%和46% [51]。
54例braf v600e阳性难治性儿童lch接受维罗非尼（vmf，20 mg/kg/d）治疗。治疗8周后，分别有38例获得完全反应、部分反应，中位疾病活性评分从初诊时7分降至0分。最常见的负反应是皮疹（74%），无继发性皮肤肿瘤。治疗期血浆药物浓度（10~20 mg/l）安全且有效。30例终止vmf治疗者中，24例发生再激活。外周血braf v600e负荷量在vmf治疗开始后降低但维持阳性，与停药后再激活危险度升高相关。因此，vmf治疗braf v600e阳性难治性儿童lch安全有效[52]。
遗传病
在遗传病基因诊断方面，美国医学遗传学与基因组学学会（acmg）于2019年发布了第二版拷贝数变异解读与报告技术标准[53]，第二版高通量测序变异的解读指南预计将于近期公布。国内专家发布了针对染色体微阵列分析，cnv seq等遗传检测临床应用和技术要求共识。这将进一步提升医学遗传学诊断标准化发展。同时，新型分子诊断技术，如全基因组测序（wgs）、转录组测序（rna seq）在临床上的应用愈加广泛，提高了基因检测阴性患者诊断率[54]。基于人工智能的变异位点解读预测，以及面部识别辅助遗传病诊断系统等降低了基因诊断难度[55]。此外，三代测序技术的应用及染色质3d结构拓扑相关区域（tad）的深入研究，为遗传病病因学挖掘提供了新的手段和思路。
在携带者筛查方面，acmg等机构陆续发表声明认为，扩展性孕前携带者筛查已可应用于普通人群筛查，但是对于其检测范围和报告内容目前仍存在较大争议，是目前研究的热点[56]。在新生儿基因筛查领域，其收益、风险和有效性仍存在激烈讨论，而英国则已计划从2020年起对所有新生儿进行全基因组测序。
在遗传病基因治疗方面，国外研究人员在nejm、nature等高水平杂志陆续发表了对囊性纤维化、亨廷顿氏病、x连锁肌小管性肌病、x连锁严重联合免疫缺陷症、先天性黑曚症、转甲状腺素蛋白淀粉样变性和β地中海贫血等疾病的基因治疗新进展[57]。同时，国内学者对白血病和甲型血友病等疾病的基因治疗也发表了新结果。
总结和展望
在2019年，国内外儿科同道充分利用新技术、新方法，在各专业领域都取得了丰硕成果。相信在循证医学、精准诊疗理念指导下，更多的突破性进展必将不断涌现，造福于患儿！
参考文献：
[1] bouafia a, lofek s, bruneau j, et al. loss of arhgef1 causes a human primary antibody deficiency. j clin invest 2019;129:1047–60.
[2] conde cd, petronczki ?y, baris s, et al. polymerase δ deficiency causes syndromic immunodeficiency with replicative stress. j clin invest 2019;129:4194–4206.
[3] spencer s, k?stel bal s, egner w, et al. loss of the interleukin-6 receptor causes immunodeficiency, atopy, and abnormal inflammatory responses. j exp med 2019;216:1986–98.
[4] ferrua f, cicalese mp, galimberti s, et al. lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of wiskott-aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. lancet haematol 2019;6:e239–e253.
[5] aringer m, costenbader k, daikh d, et al. 2019 european league against rheumatism/american college of rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. ann rheum dis 2019;78:1151-9.
[6] angeles-han st, ringold s, beukelman t, et al. 2019 american college of rheumatology/arthritis foundation guideline for the screening, monitoring, and treatment of juvenile idiopathic arthritis–associated uveitis. arthritis care res (hoboken) 2019;71:703-16.
[7] gowthaman u, chen js, zhang b, et al. identification of a t follicular helper cell subset that drives anaphylactic ige. science 2019;365:eaaw6433.
[8] chu dk, wood ra, french s, et al. oral immunotherapy for peanut allergy (pace): a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety. lancet 2019;393:2222–32.
[9] biswal s, reynales h, saez-llorens x, et al. efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. n engl j med 2019;381:2009-19.
[10] thompson mg, levine mz, bino s, et al. underdetection of laboratory-confirmed influenza-associated hospital admissions among infants: a multicentre, prospective study. lancet child adolesc health 2019;3:781-94.
[11] radtke kk, dooley ke, dodd pj, et al. alternative dosing guidelines to improve outcomes in childhood tuberculosis: a mathematical modelling study. lancet child adolesc health 2019;3:636-45.
[12] li y, zhou y, cheng y, et al. effectiveness of ev-a71 vaccination in prevention of paediatric hand, foot, and mouth disease associated with ev-a71 virus infection requiring hospitalisation in henan, china, 2017-18: a test-negative case-control study. lancet child adolesc health 2019;3:697-704.
[13] nathan am, teh csj, eg kp, et al. respiratory sequelae and quality of life in children>
[14] garcia e, berhane kt, islam t, et al. association of changes in air quality with incident asthma in children in california, 1993-2014. jama 2019;321:1906-15.
[15] gao lw, yin qq, tong yj, et al. clinical and genetic characteristics of chinese pediatric patients with chronic granulomatous disease. pediatr allergy immunol 2019;30:378-86.
[16] fernández-santos jm, utrilla jc, vázquez-román v, et al. primary cilium in the human thyrocyte: changes in frequency and length in relation to the functional pathology of the thyroid gland. thyroid 2019;29:595–606.
[17] gui b, song y, su z, et al. new insights into 5α-reductase type 2 deficiency based>[18] derraik jgb, miles hl, chiavaroli v, et al, idiopathic short stature and growth hormone sensitivity in prepubertal children. clin endocrinol (oxf) 2019;91:110–7.
[19] mesraoua b, deleu d, kullmann dm, et al. novel therapies for epilepsy in the pipeline. epilepsy behav 2019;97:282-90.
[20] ricci f, vacchetti m, brusa c, et al. new pharmacotherapies for genetic neuromuscular disorders: opportunities and challenges. expert rev clin pharmacol 2019;12:757-70.
[21] wilson mr, sample ha, zorn kc, et al. clinical metagenomic sequencing for diagnosis of meningitis and encephalitis. n engl j med 2019;380:2327-40.
[22] lim ja, lee st, moon j, et al. development of the clinical assessment scale in autoimmune encephalitis. ann neurol 2019;85:352-8.
[23] kamianowska m, szczepański m, wasilewska a. tubular and glomerular biomarkers of acute kidney injury in newborns. curr drug metab 2019;20:332-49.
[24] nagano c, nozu k, yamamura t, et al. tgfbi-associated corneal dystrophy and nephropathy: a novel syndrome? cen case rep 2019;8 :14-7.
[25] imel ea, glorieux fh, whyte mp, et al. burosumab versus conventional therapy in children with x-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. lancet 2019;393:2416-27.
[26] webb nja, woolley rl, lambe t, et al. long term tapering versus standard prednisolone treatment for first episode of childhood nephrotic syndrome: phase iii randomised controlled trial and economic evaluation. bmj 2019;365:l1800.
[27] sinha a, puraswani m, kalaivani m, et al. efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus levamisole in frequently relapsing nephrotic syndrome: an open-label randomized controlled trial. kidney int 2019;95:210-8.
[28] ?rtqvist ak, lundholm c, halfvarson j, et al. fetal and early life antibiotics exposure and very early>[29] huang b, chen z, geng l, et al. mucosal profiling of pediatric-onset colitis and ibd reveals common pathogenics and therapeutic pathways. cell 2019;179:1160-76.
[30] carman n, tomalty d, church pc, et al. clinical disease activity and endoscopic severity correlate poorly in children newly diagnosed with crohn's disease. gastrointest endosc 2019;89:364-72.
[31] ye z, huang y, zheng c, et al. clinical and genetic spectrum of children with congenital diarrhea and enteropathy in china. genet med 2019;21:2224-30.
[32] aliabadi n, antoni s, mwenda jm, et al. global impact of rotavirus vaccine introduction>[33] belza c, fitzgerald k, de silva n, et al. predicting intestinal adaptation in pediatric intestinal failure: a retrospective cohort study. ann surg 2019;269:988-93.
[34] norsa l, lambe c, abi abboud s, et al. the colon as an energy salvage organ for children with short bowel syndrome. am j clin nutr 2019;109:1112-8.
[35] yang m, tan m, wu j, et al. prevalence, characteristics, and outcome of cow's milk protein allergy in chinese infants: a population-based survey. j parenter enteral nutr 2019;43:803-8.
[36] urashima m, mezawa h, okuyama m, et al. primary prevention of cow's milk sensitization and food allergy by avoiding supplementation with cow's milk formula at birth: a randomized clinical trial. jama pediatr 2019. doi: 10.1001/jamapediatrics.2019.3544. [epub ahead of print]
[37] andrén aronsson c, lee hs, h?rd af segerstad em, et al. association of gluten intake during the first 5 years of life with incidence of celiac disease autoimmunity and celiac disease among children at increased risk. jama 2019;322:514-23.
[38] auricchio r, mandile r, del vecchio mr, et al. progression of celiac disease in children with antibodies against tissue transglutaminase and normal duodenal architecture. gastroenterology 2019;157:413-420.e3.
[39] manley bj, arnolda grb, wright imr, et al. nasal high-flow therapy for newborn infants in special care nurseries. n engl j med 2019;380:2031-40.
[40] weimer ked, kelly ms, permar sr, et al. association of adverse hearing, growth, and discharge age outcomes with postnatal cytomegalovirus infection in infants with very low birth weight. jama pediatr 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2019.4532. [epub ahead of print]
[41] wang c, zhou k, luo c, et al. complete left bundle branch block after transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defect. jacc cardiovasc interv 2019;12:1631-3.
[42] esmaeili a, khalil m, behnke-hall k, et al. percutaneous pulmonary valve implantation (ppvi) in non-obstructive right ventricular outflow tract: limitations and mid-term outcomes. transl pediatr 2019;8:107-13.
[43] houck ca, chandler sf, bogers ajjc, et al. arrhythmia mechanisms and outcomes of ablation in pediatric patients with congenital heart disease. circ arrhythm electrophysiol 2019;12:e007663.
[44] zhao qm, chu c, wu l, et al. systemic artery aneurysms and kawasaki disease. pediatrics 2019;144:e20192254.
[45] hamada h, suzuki h, onouchi y, et al. efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporin for prevention of coronary artery abnormalities in patients with kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (kaica): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial. lancet 2019;393:1128-37.
[46] lipshultz se, law ym, asante-korang a, et al. cardiomyopathy in children: classification and diagnosis: a scientific statement from the american heart association. circulation 2019;140:e9-e68.
[47] lam mt, coppola s, krumbach ohf, et al. a novel disorder involving dyshematopoiesis, inflammation, and hlh due to aberrant cdc42 function. j exp med 2019;216:2778-99.
[48] rodriguez r, fournier b, cordeiro dj, et al. concomitant pik3cd and tnfrsf9 deficiencies cause chronic active epstein-barr virus infection of t cells. j exp med 2019;216:2800-18.
[49] halbritter f, farlik m, schwentner r, et al. epigenomics and single-cell sequencing define a developmental hierarchy in langerhans cell histiocytosis. cancer discov 2019;9:1406-21.
[50] van galen p, hovestadt v, wadsworth ii mh, et al. single-cell rna-seq reveals aml hierarchies relevant to disease progression and immunity. cell 2019;176:1265-81.
[51] ghorashian s, kramer am, onuoha s, et al. enhanced car t cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with all treated with a low-affinity cd19 car. nat med 2019;25:1408-1414.
[52] donadieu j, larabi ia, tardieu m, et al. vemurafenib for refractory multisystem langerhans cell histiocytosis in children: an international observational study. j clin oncol 2019;37:2857-65.
[53] riggs er, andersen ef, cherry am, et al. technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the american college of medical genetics and genomics (acmg) and the clinical genome resource (clingen). genet med 2019. doi: 10.1038/s41436-019-0686-8. [epub ahead of print]
[54] fresard l, smail c, ferraro nm, et al. identification of rare-disease genes using blood tranｓｃｒｉｐｔome sequencing and large control cohorts. nat med 2019;25:911-919.
[55] gurovich y, hanani y, bar o, et al. identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning. nat med 2019;25:60-64.
[56] fridman h, behar dm, carmi s, et al. preconception carrier screening yield: effect of variants of unknown significance in partners of carriers with clinically significant variants. genet med 2019. doi: 10.1038/s41436-019-0676-x. [epub ahead of print]
[57] high ka, roncarolo mg. gene therapy. n engl j med 2019;381:455-64.
本文首发：nejm医学前沿
本文作者：王天有等
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